診療時，有些患者會拿出從網上找到的健康資訊問我：“這是真的嗎？”有的文章說“世代研究已經證明”，有的說“臨床試驗結果顯示”，還有的說“根據統合分析”。
醫學研究有很多種，可靠程度也不同。醫學上將這種可靠程度稱為證據等級。1 下面介紹世代研究、臨床試驗、統合分析和系統性文獻回顧分別是什麼，以及怎樣判斷哪類醫學研究更值得信賴。
證據等級一覽
下圖和表格中，越往上通常越值得信賴。1
| 證據等級 | 研究類型 | 特點 |
|---|---|---|
| 最高層 | 彙總多項臨床試驗的分析 （系統性文獻回顧加統合分析） |
儘量找齊相關研究並綜合統計結果，以彌補單項研究的侷限 |
| 較高層 | 臨床試驗 （隨機對照試驗） |
隨機分組後比較藥物與安慰劑，是證明因果關係最有力的方法 |
| 中間層 | 觀察性研究 （世代研究、病例對照研究） |
追蹤特定人群，或回顧已有疾病者的過去；研究者不進行干預 |
| 較低層 | 病例報告、病例系列 | 描述少數患者的經歷；有助於發現新現象，但難以推廣 |
| 最低層 | 試管或動物研究、專家意見 | 仍處於應用於人體之前的階段，或缺少系統研究而依賴經驗 |
這座金字塔的核心很簡單：在更嚴格的條件下比較更多人，證據通常就更強。2
下面逐層來看。
系統性文獻回顧與統合分析有何不同？
證據金字塔的頂端是系統性文獻回顧與統合分析。前者指儘量完整地收集相關論文、評價品質並整理結果的過程；後者指用統計方法合併這些論文中的數字結果。3
兩者常被混淆，但承擔不同任務。
| 系統性文獻回顧 | 統合分析 | |
|---|---|---|
| 做什麼 | 儘量找齊相關論文，評價品質並整理結果 | 用統計方法合併多項研究的數字結果 |
| 性質 | “過程”：如何收集和篩選論文 | “方法”：如何合併收集來的數字 |
| 比喻 | 收齊考試範圍內的教科書，逐本閱讀並挑選可靠的書 | 計算篩選後各本書成績的平均值 |
現實中，兩者幾乎總是一起出現，很多論文標題也同時寫上這兩個詞。因為先系統地收集論文（系統性文獻回顧），再合併其結果（統合分析），通常是一套連續的工作。4
綜合分析位於證據金字塔頂端，是因為它能彌補單項臨床試驗的侷限。每項試驗的人數、研究時間和測量方法都可能不同。只看一項試驗時，難免懷疑“會不會只有這項研究得出這種結果？”如果把同一主題的 10～20 項研究合併，單項研究的誤差便可能相互抵消。
但有一點要注意：綜合分析並非一定可信。如果納入的單項研究品質很差，即使合併很多項，結論的品質也不會提高。2016 年的一篇論文甚至建議，不應把綜合分析固定放在金字塔頂端，而應把它視為觀察證據的一枚“透鏡”。5
我也同意這種看法。診療時制定治療方針，如果有綜合分析結果，我會優先參考，但也會檢查其中研究的品質和一致性。
Cochrane：綜合分析的國際標準
查詢健康資訊時，您可能看到“Cochrane 綜述”。Cochrane 是 1993 年在英國成立的國際非營利組織，它收集特定治療方法的相關臨床試驗，開展系統分析並發表綜合報告。
Cochrane 綜述受到醫學界信賴，主要有三個原因。第一，它不接受制藥公司贊助，利益衝突相對較少。第二，分析程序很嚴格，至少有兩名獨立評價者篩選論文並評價品質。第三，出現新研究後，綜述會更新。
因此，想確認某種治療方法的效果時，如果已有 Cochrane 綜述，先看綜述再看單項研究往往更有效率。我自己遇到疑問時，也會優先參考 Cochrane 綜述。
臨床試驗階段：從 I 期到 IV 期
臨床試驗是以人為對象，驗證藥物效果和安全性的研究。6 試驗設計可從三個方面看。
第一，有沒有對照組？
研究分為將藥物與安慰劑或已有藥物比較的對照試驗，以及沒有對照組、只給患者使用藥物的單組試驗。有了對照組，才能區分改善究竟來自藥物，還是時間流逝後自然好轉。單組試驗通常用於 I 期等以觀察藥物本身反應、確認安全性為主要目的的階段。
第二，如果有對照組，如何分組？
把患者分配到藥物組和安慰劑組時，若由電腦隨機分配，就是隨機臨床試驗。隨機分組有助於讓兩組的年齡、病情嚴重程度和基礎疾病在統計上相近，從而更清楚地比較藥物效果。若不隨機，例如按住院先後順序分組，兩組自身特徵的差異可能干擾結果，證據等級就較低。
第三，如果隨機分組，誰知道接受了哪種治療？
患者和醫生都不知道誰拿到真正的藥，稱為雙盲；兩者都知道，則是開放標籤。雙盲試驗會讓真正的藥和安慰劑外觀相同，儘量避免心理和評價上的偏差。注射藥與口服藥等劑型不同、無法掩蓋時，就會採用開放標籤設計。
對照組、隨機分配和雙盲都具備，是最嚴格的臨床試驗形式，也是 III 期臨床試驗的標準。新藥會經歷 I 期至 IV 期，各階段一般採用的設計有所不同。7
| 階段 | 目的 | 規模 | 對照組 | 分組方式 | 盲法 |
|---|---|---|---|---|---|
| I 期 | 確定安全劑量範圍 | 20～100 人 | 沒有（單組） | — | — |
| II 期 | 探索效果及合適劑量 | 100～300 人 | 有（安慰劑等） | 隨機 | 雙盲或開放標籤 |
| III 期 | 大規模證明效果；是 FDA 批准的重要依據 | 數百至數千人 | 有（安慰劑或已有藥） | 隨機 | 雙盲 |
| IV 期 | 上市後追蹤長期安全性 | 數千至數萬人 | 不一定 | 不一定 | 主要為開放標籤 |
新聞最常引用的是 III 期臨床試驗結果，因為它通常具備隨機分配、對照組和雙盲這些嚴格條件。8
IV 期在藥物上市後開展。III 期以前的試驗人數一般只有數千人，很難發現每 1 萬人中才有 1 人遇到的罕見不良反應。IV 期會在真實處方環境中彙集數萬人的資料，追蹤 III 期沒有發現的長期不良反應，或老年人、孕婦等特殊人群的反應。7 有時藥品監管機構或 FDA 會要求必須進行 IV 期研究，也有藥企自願進行的情況。
觀察性研究：世代研究、病例對照研究和病例報告
臨床試驗與觀察性研究最大的區別是研究者是否進行干預。9 在臨床試驗中，研究者直接給患者用藥；在觀察性研究中，只觀察已經發生的事，不介入治療。
下面用例子說明幾類常見的觀察性研究。10 它們的核心區別是時間方向。
假設我們想知道：“小時候經常服用抗生素，會更容易患異位性皮膚炎嗎？”
世代研究從現在走向未來。研究者招募 1 萬名新生兒，追蹤服用過抗生素和未服用過的孩子 10 年，觀察誰患上異位性皮膚炎。因為時間順序明確，可以推測“抗生素 → 異位性皮膚炎”的方向，但這需要大量時間和費用。
病例對照研究從現在回看過去。研究者招募 200 名患異位性皮膚炎的兒童（病例組）和 200 名未患病的兒童（對照組），比較過去的醫療記錄，看看“患病孩子以前是否更常使用抗生素”。它速度快、費用低，尤其適合研究罕見疾病，但舊記錄可能不準確，病例組回憶過去時也可能出現更嚴重的偏差。
病例報告詳細描述 1 名或少數患者的經歷。它有利於首次發現新疾病或罕見不良反應，但不能根據一兩個病例推廣到所有人，因此證據等級最低。
| 類型 | 時間方向 | 優點 | 侷限 |
|---|---|---|---|
| 世代研究 | 現在 → 未來 | 有助於推斷因果方向 | 耗時、費用高 |
| 病例對照研究 | 現在 → 過去 | 快、費用低，適合罕見疾病 | 回憶偏差 |
| 病例報告 | — | 首次發現新現象 | 不能推廣 |
觀察性研究的證據等級低於臨床試驗，是有原因的。研究者不隨機分配受試者，所以可能有影響結果的其他因素——混雜變數——潛藏其中。9
例如，一項觀察性研究發現“經常服用維生素 D 的人更健康”，但這些人可能本來就更關注健康，也會運動並注意飲食。此時無法分辨健康究竟來自維生素 D，還是健康的生活方式。
不過，世代研究等觀察性研究絕非毫無價值。在倫理上不能做臨床試驗時，例如不能為了驗證“吸菸是否致癌”而故意讓人吸菸，觀察性研究便是唯一的選擇。如果多項世代研究反覆得出一致結果，也能形成有力證據。
閱讀健康資訊時，請檢查這些要點
根據前面的內容，下面列出閱讀健康新聞或部落格文章時可以使用的檢查要點。我寫異位性皮膚炎與飲食的關係等部落格文章時，也儘量標註所引用資料的證據等級。
1. 當文章說“研究已經證明”，它是哪種研究？
動物實驗、小型觀察性研究和大型臨床試驗的證據分量不同。只寫“研究結果”，無法判斷它是世代研究還是臨床試驗。
2. 有多少受試者？
一項 20 人的研究，與一項 2,000 人的研究，可信度不可能完全一樣。
3. 有沒有對照對象？
要看的不是“吃了這種藥後好轉”，而是“服藥組比安慰劑組好轉得更多”。沒有對照組，就無法判斷是自然恢復還是藥物起效。6
4. 多項研究是否得出了相同結論？
多項研究反覆確認的結果，比單項研究的發現更有力。若有彙總多項臨床試驗的綜合分析，應優先參考它，而不是隻看單項試驗。11
5. 有沒有註明來源？
可靠的健康資訊會列出論文出處、指南名稱和研究規模。若只有“專家表示”“據悉”等籠統說法，卻沒有具體來源，就值得再核查一次。
常見問題
只有世代研究支援的健康資訊就不可信嗎？
不是。觀察性研究也非常有用。只是與臨床試驗相比，其他因素更可能干擾結果，因此證據等級通常低一級。如果多項觀察性研究都得出相同結論，證據也可以相當有力。
藥物透過 III 期臨床試驗就安全了嗎？
III 期通常以數百到數千人為對象，驗證效果和安全性。但極罕見的不良反應，例如每 1 萬人中有 1 人發生的情況，可能在 III 期發現不了。因此，上市後還有 IV 期研究。開始用藥後，與醫生討論並持續監測也很重要。
有統合分析，就一定要遵循它的結論嗎？
不一定。綜合分析的品質取決於它納入的單項研究。如果只是把品質低的研究合併，結論仍會不確定。有綜合分析時可以優先參考，但也要檢查其中研究的規模和品質。
參考文獻
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