队列研究、荟萃分析、系统综述与临床试验：该相信哪一种？

诊疗时，有些患者会拿出从网上找到的健康信息问我：“这是真的吗？”有的文章说“队列研究已经证明”，有的说“临床试验结果显示”，还有的说“根据荟萃分析”。

医学研究有很多种，可靠程度也不同。医学上将这种可靠程度称为证据等级。¹ 下面介绍队列研究、临床试验、荟萃分析和系统综述分别是什么，以及怎样判断哪类医学研究更值得信赖。

证据等级一览

下图和表格中，越往上通常越值得信赖。¹

金字塔层级图：汇集队列研究、荟萃分析、临床试验和系统综述等医学证据，帮助直观了解不同研究的可信程度

证据等级	研究类型	特点
最高层	汇总多项临床试验的分析（系统综述加荟萃分析）	尽量找齐相关研究并综合统计结果，以弥补单项研究的局限
较高层	临床试验（随机对照试验）	随机分组后比较药物与安慰剂，是证明因果关系最有力的方法
中间层	观察性研究（队列研究、病例对照研究）	追踪特定人群，或回顾已有疾病者的过去；研究者不进行干预
较低层	病例报告、病例系列	描述少数患者的经历；有助于发现新现象，但难以推广
最低层	试管或动物研究、专家意见	仍处于应用于人体之前的阶段，或缺少系统研究而依赖经验

这座金字塔的核心很简单：在更严格的条件下比较更多人，证据通常就更强。²

下面逐层来看。

系统综述与荟萃分析有何不同？

证据金字塔的顶端是系统综述与荟萃分析。前者指尽量完整地收集相关论文、评价质量并整理结果的过程；后者指用统计方法合并这些论文中的数字结果。³

两者常被混淆，但承担不同任务。

	系统综述	荟萃分析
做什么	尽量找齐相关论文，评价质量并整理结果	用统计方法合并多项研究的数字结果
性质	“过程”：如何收集和筛选论文	“方法”：如何合并收集来的数字
比喻	收齐考试范围内的教科书，逐本阅读并挑选可靠的书	计算筛选后各本书成绩的平均值

信息图：Cochrane 系统综述与荟萃分析的过程；筛选多项单独的临床试验，用统计方法合并结果，得出综合结论

现实中，两者几乎总是一起出现，很多论文标题也同时写上这两个词。因为先系统地收集论文（系统综述），再合并其结果（荟萃分析），通常是一套连续的工作。⁴

综合分析位于证据金字塔顶端，是因为它能弥补单项临床试验的局限。每项试验的人数、研究时间和测量方法都可能不同。只看一项试验时，难免怀疑“会不会只有这项研究得出这种结果？”如果把同一主题的 10～20 项研究合并，单项研究的误差便可能相互抵消。

但有一点要注意：综合分析并非一定可信。如果纳入的单项研究质量很差，即使合并很多项，结论的质量也不会提高。2016 年的一篇论文甚至建议，不应把综合分析固定放在金字塔顶端，而应把它视为观察证据的一枚“透镜”。⁵

我也同意这种看法。诊疗时制定治疗方针，如果有综合分析结果，我会优先参考，但也会检查其中研究的质量和一致性。

Cochrane：综合分析的国际标准

查找健康信息时，您可能看到“Cochrane 综述”。Cochrane 是 1993 年在英国成立的国际非营利组织，它收集特定治疗方法的相关临床试验，开展系统分析并发表综合报告。

Cochrane 综述受到医学界信赖，主要有三个原因。第一，它不接受制药公司赞助，利益冲突相对较少。第二，分析程序很严格，至少有两名独立评价者筛选论文并评价质量。第三，出现新研究后，综述会更新。

因此，想确认某种治疗方法的效果时，如果已有 Cochrane 综述，先看综述再看单项研究往往更有效率。我自己遇到疑问时，也会优先参考 Cochrane 综述。

临床试验阶段：从 I 期到 IV 期

临床试验是以人为对象，验证药物效果和安全性的研究。⁶ 试验设计可从三个方面看。

第一，有没有对照组？

研究分为将药物与安慰剂或已有药物比较的对照试验，以及没有对照组、只给患者使用药物的单组试验。有了对照组，才能区分改善究竟来自药物，还是时间流逝后自然好转。单组试验通常用于 I 期等以观察药物本身反应、确认安全性为主要目的的阶段。

第二，如果有对照组，如何分组？

把患者分配到药物组和安慰剂组时，若由计算机随机分配，就是随机临床试验。随机分组有助于让两组的年龄、病情严重程度和基础疾病在统计上相近，从而更清楚地比较药物效果。若不随机，例如按住院先后顺序分组，两组自身特征的差异可能干扰结果，证据等级就较低。

第三，如果随机分组，谁知道接受了哪种治疗？

患者和医生都不知道谁拿到真正的药，称为双盲；两者都知道，则是开放标签。双盲试验会让真正的药和安慰剂外观相同，尽量避免心理和评价上的偏差。注射药与口服药等剂型不同、无法掩盖时，就会采用开放标签设计。

决策树图：按有无对照组、是否随机分配以及双盲或开放标签，逐层展示临床试验的设计，并与队列研究等观察性研究区分

对照组、随机分配和双盲都具备，是最严格的临床试验形式，也是 III 期临床试验的标准。新药会经历 I 期至 IV 期，各阶段一般采用的设计有所不同。⁷

阶段	目的	规模	对照组	分组方式	盲法
I 期	确定安全剂量范围	20～100 人	没有（单组）	—	—
II 期	探索效果及合适剂量	100～300 人	有（安慰剂等）	随机	双盲或开放标签
III 期	大规模证明效果；是 FDA 批准的重要依据	数百至数千人	有（安慰剂或已有药）	随机	双盲
IV 期	上市后追踪长期安全性	数千至数万人	不一定	不一定	主要为开放标签

流程图：展示 I 期至 IV 期临床试验各阶段的参与人数和目的，说明它与队列研究等观察性研究的不同

新闻最常引用的是 III 期临床试验结果，因为它通常具备随机分配、对照组和双盲这些严格条件。⁸

IV 期在药物上市后开展。III 期以前的试验人数一般只有数千人，很难发现每 1 万人中才有 1 人遇到的罕见不良反应。IV 期会在真实处方环境中汇集数万人的资料，追踪 III 期没有发现的长期不良反应，或老年人、孕妇等特殊人群的反应。⁷ 有时药品监管机构或 FDA 会要求必须进行 IV 期研究，也有药企自愿进行的情况。

观察性研究：队列研究、病例对照研究和病例报告

临床试验与观察性研究最大的区别是研究者是否进行干预。⁹ 在临床试验中，研究者直接给患者用药；在观察性研究中，只观察已经发生的事，不介入治疗。

下面用例子说明几类常见的观察性研究。¹⁰ 它们的核心区别是时间方向。

假设我们想知道：“小时候经常服用抗生素，会更容易患特应性皮炎吗？”

队列研究从现在走向未来。研究者招募 1 万名新生儿，追踪服用过抗生素和未服用过的孩子 10 年，观察谁患上特应性皮炎。因为时间顺序明确，可以推测“抗生素 → 特应性皮炎”的方向，但这需要大量时间和费用。

病例对照研究从现在回看过去。研究者招募 200 名患特应性皮炎的儿童（病例组）和 200 名未患病的儿童（对照组），比较过去的医疗记录，看看“患病孩子以前是否更常使用抗生素”。它速度快、费用低，尤其适合研究罕见疾病，但旧记录可能不准确，病例组回忆过去时也可能出现更严重的偏差。

对比图：以抗生素与特应性皮炎为例，展示队列研究从现在追踪到未来、病例对照研究从现在回溯过去的时间方向差异

病例报告详细描述 1 名或少数患者的经历。它有利于首次发现新疾病或罕见不良反应，但不能根据一两个病例推广到所有人，因此证据等级最低。

类型	时间方向	优点	局限
队列研究	现在 → 未来	有助于推断因果方向	耗时、费用高
病例对照研究	现在 → 过去	快、费用低，适合罕见疾病	回忆偏差
病例报告	—	首次发现新现象	不能推广

观察性研究的证据等级低于临床试验，是有原因的。研究者不随机分配受试者，所以可能有影响结果的其他因素——混杂变量——潜藏其中。⁹

例如，一项观察性研究发现“经常服用维生素 D 的人更健康”，但这些人可能本来就更关注健康，也会运动并注意饮食。此时无法分辨健康究竟来自维生素 D，还是健康的生活方式。

不过，队列研究等观察性研究绝非毫无价值。在伦理上不能做临床试验时，例如不能为了验证“吸烟是否致癌”而故意让人吸烟，观察性研究便是唯一的选择。如果多项队列研究反复得出一致结果，也能形成有力证据。

阅读健康信息时，请检查这些要点

根据前面的内容，下面列出阅读健康新闻或博客文章时可以使用的检查要点。我写特应性皮炎与饮食的关系等博客文章时，也尽量标注所引用资料的证据等级。

1. 当文章说“研究已经证明”，它是哪种研究？

动物实验、小型观察性研究和大型临床试验的证据分量不同。只写“研究结果”，无法判断它是队列研究还是临床试验。

2. 有多少受试者？

一项 20 人的研究，与一项 2,000 人的研究，可信度不可能完全一样。

3. 有没有对照对象？

要看的不是“吃了这种药后好转”，而是“服药组比安慰剂组好转得更多”。没有对照组，就无法判断是自然恢复还是药物起效。⁶

4. 多项研究是否得出了相同结论？

多项研究反复确认的结果，比单项研究的发现更有力。若有汇总多项临床试验的综合分析，应优先参考它，而不是只看单项试验。¹¹

5. 有没有注明来源？

可靠的健康信息会列出论文出处、指南名称和研究规模。若只有“专家表示”“据悉”等笼统说法，却没有具体来源，就值得再核查一次。

常见问题

只有队列研究支持的健康信息就不可信吗？

不是。观察性研究也非常有用。只是与临床试验相比，其他因素更可能干扰结果，因此证据等级通常低一级。如果多项观察性研究都得出相同结论，证据也可以相当有力。

药物通过 III 期临床试验就安全了吗？

III 期通常以数百到数千人为对象，验证效果和安全性。但极罕见的不良反应，例如每 1 万人中有 1 人发生的情况，可能在 III 期发现不了。因此，上市后还有 IV 期研究。开始用药后，与医生讨论并持续监测也很重要。

有荟萃分析，就一定要遵循它的结论吗？

不一定。综合分析的质量取决于它纳入的单项研究。如果只是把质量低的研究合并，结论仍会不确定。有综合分析时可以优先参考，但也要检查其中研究的规模和质量。

队列研究、荟萃分析、系统综述与临床试验：该相信哪一种？

证据等级一览