На приеме пациенты иногда показывают найденную в интернете информацию о здоровье и спрашивают: «Это правда?» В одной статье написано «показало когортное исследование», в другой — «результат клинического испытания», в третьей — «согласно метаанализу».
Медицинские исследования бывают разными, и степень их надежности различается. В медицине ее называют уровнем доказательств.1 Разберем, что означают когортное исследование, клиническое испытание, метаанализ и систематический обзор и каким результатам можно доверять больше.
Уровни доказательств с первого взгляда
На схеме и в таблице выше расположены более надежные виды данных.1
| Уровень | Тип исследования | Особенности |
|---|---|---|
| Самый высокий | Обобщение нескольких клинических испытаний (систематический обзор + метаанализ) |
Полный поиск и оценка исследований со статистическим объединением, что помогает преодолеть ограничения отдельной работы |
| Высокий | Клиническое испытание (рандомизированное контролируемое) |
Случайное распределение людей между препаратом и плацебо; особенно сильный способ проверить причинное действие |
| Средний | Наблюдательное исследование (когортное или «случай — контроль») |
Прослеживание группы или изучение прошлого людей с заболеванием без вмешательства исследователя |
| Низкий | Описание случая или серии случаев | Небольшое число пациентов; полезно для обнаружения нового, но трудно обобщать |
| Самый низкий | Лабораторное исследование, опыты на животных, экспертное мнение | Этап до проверки на людях либо мнение на основе опыта без систематического исследования |
Смысл пирамиды прост: чем больше людей сравнивают в более строгих условиях, тем сильнее доказательство.2
Рассмотрим ступени отдельно.
Систематический обзор и метаанализ: в чем разница
Наверху пирамиды находятся систематический обзор — процесс полного поиска, оценки и обобщения работ по вопросу — и метаанализ, то есть метод статистического объединения их численных результатов.3
Эти понятия часто смешивают, хотя роли различаются.
| Систематический обзор | Метаанализ | |
|---|---|---|
| Что делает | Находит подходящие работы, оценивает качество и обобщает результаты | Статистически соединяет численные итоги нескольких исследований |
| Суть | Процесс поиска и отбора | Метод объединения чисел |
| Образное сравнение | Собрать все учебники по теме, прочитать и выбрать надежные | Вычислить общий результат из оценок выбранных учебников |
В действительности их почти всегда выполняют вместе, поэтому оба слова часто стоят и в названии работы. Сначала статьи собирают систематически, затем результаты объединяют.4
Такой анализ стоит наверху пирамиды, поскольку помогает преодолеть ограничения одного испытания. Разные работы имеют разное число участников, длительность и методы измерения. После одного исследования остается вопрос «а не случайность ли это только здесь?» Если объединить 10–20 исследований одной темы, ошибки отдельных работ могут взаимно уменьшиться.
Однако любой метаанализ нельзя принимать безоговорочно: если исходные работы плохого качества, их количество не сделает вывод качественным. Статья 2016 года даже предложила считать метаанализ не вершиной пирамиды, а «линзой», через которую рассматривают доказательства.5
Я согласен с этим взглядом. При определении лечения сначала обращаюсь к обобщенным результатам, если они есть, но оцениваю также качество и согласованность включенных исследований.
Cochrane: международный ориентир обзоров
В материалах о здоровье встречается выражение «обзор Cochrane». Это международная некоммерческая организация, созданная в Великобритании в 1993 году. Она ищет клинические испытания по конкретному лечению, систематически их анализирует и публикует обобщенные отчеты.
Обзорам Cochrane доверяют по трем причинам. Во-первых, организация не финансируется фармацевтическими компаниями, поэтому конфликт интересов меньше. Во-вторых, анализ строгий: как минимум два независимых оценщика отбирают статьи и проверяют качество. В-третьих, обзоры обновляют при появлении новых исследований.
Поэтому, когда я хочу узнать об эффекте лечения и есть обзор Cochrane, просмотреть его раньше отдельных исследований обычно эффективнее. Я сам обращаюсь к таким обзорам прежде всего.
Фазы клинических испытаний: от I до IV
Клиническое испытание проверяет эффективность и безопасность лекарства на людях.6 Дизайн можно описать тремя вопросами.
Первый: есть ли группа сравнения?
В контролируемом испытании препарат сравнивают с плацебо или уже применяемым средством. В одногрупповом сравнительной группы нет. Она нужна, чтобы отличить улучшение от препарата от естественного улучшения со временем. Одногрупповой дизайн используют, например, в фазе I, когда основная цель — оценить сам препарат и безопасность, а не сравнивать.
Второй: как распределяют участников между группами?
Если распределение случайно задает компьютер, это рандомизированное испытание. Случайное распределение делает возраст, тяжесть болезни и сопутствующие заболевания групп статистически похожими, помогая выделить эффект лекарства. Неслучайное распределение, например по порядку поступления в больницу, может смешать результат с различиями групп и дать более слабое доказательство.
Третий: знают ли участники и врачи, кто что получает?
Если и пациенты, и врачи не знают, кому достался настоящий препарат, это двойное слепое исследование. Если знают — открытое. При двойном ослеплении лекарство и плацебо выглядят одинаково, что уменьшает психологическое и оценочное смещение. Когда скрыть лечение невозможно, например из-за сравнения инъекции с таблеткой, применяют открытый дизайн.
Сочетание контрольной группы, рандомизации и двойного ослепления — наиболее строгий тип испытания и стандарт для фазы III. Разработка лекарства проходит фазы от I до IV, каждой из которых свойственен определенный подход.7
| Фаза | Задача | Обычно участников | Контроль | Распределение | Ослепление |
|---|---|---|---|---|---|
| I | Определить безопасный диапазон доз | 20–100 | Нет, одна группа | — | — |
| II | Изучить эффект и подобрать дозу | 100–300 | Есть, например плацебо | Случайное | Двойное или открытое |
| III | Подтвердить эффективность в большой группе; важно для FDA | От сотен до тысяч | Есть, плацебо или другой препарат | Случайное | Двойное |
| IV | Отслеживать долгосрочную безопасность после выхода на рынок | От тысяч до десятков тысяч | Разный | Разное | Обычно открытое |
В новостях чаще всего цитируют результаты фазы III из-за строгого сочетания рандомизации, контроля и двойного ослепления.8
Фаза IV начинается после выпуска лекарства. До фазы III участвуют лишь тысячи людей, поэтому побочную реакцию у одного из 10 000 выявить сложно. После выхода препарата на рынок собирают данные десятков тысяч реальных пациентов, чтобы найти долгосрочные реакции и особенности групп, например пожилых или беременных, пропущенные раньше.7 Корейский регулятор или FDA иногда требует фазу IV как условие, иногда ее проводит сама компания.
Наблюдательные исследования: когорта, «случай — контроль», описание случая
Главное отличие от испытания — вмешивается ли исследователь.9 В испытании он назначает участникам лечение, а в наблюдательном исследовании изучает происходившее без такого вмешательства.
Рассмотрим типы наблюдательных исследований на примере.10 Ключевое различие — направление времени.
Предположим, нас интересует, связан ли частый прием антибиотиков в детстве с атопическим дерматитом.
Когортное исследование идет от настоящего в будущее. Набирают 10 000 новорожденных и десять лет наблюдают за теми, кто получал антибиотики, и за теми, кто не получал. Смотрят, у кого возникнет атопический дерматит. Порядок событий ясен и позволяет предположить направление «антибиотик → атопия», но это дорого и долго.
Исследование «случай — контроль» идет от настоящего в прошлое. Собирают 200 детей с атопическим дерматитом и 200 без него, затем сравнивают прошлые медицинские записи: чаще ли дети с атопией получали антибиотики? Такой дизайн быстрее и дешевле, особенно полезен при редких заболеваниях. Но старые записи могут быть неточными, а родители заболевших детей — вспоминать прошлое иначе.
Описание случая подробно рассказывает об одном или нескольких пациентах. Оно полезно для первого обнаружения неизвестной болезни или редкой реакции, но по одному-двум людям нельзя делать общий вывод, поэтому уровень доказательств низкий.
| Тип | Направление времени | Преимущество | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Когортное | Настоящее → будущее | Позволяет предполагать причинное направление | Долго и дорого |
| «Случай — контроль» | Настоящее → прошлое | Быстро, недорого, полезно при редком заболевании | Смещение воспоминаний |
| Описание случая | — | Помогает впервые заметить новое явление | Нельзя обобщать |
Наблюдательные исследования обычно дают более слабое доказательство, поскольку участники не распределены случайно: на результат могут влиять скрытые посторонние факторы — смешивающие переменные.9
Например, если наблюдение показывает, что люди, принимающие витамин D, здоровее, они могли изначально больше заботиться о здоровье, заниматься спортом и следить за питанием. Отделить эффект витамина от образа жизни невозможно.
Но это не делает наблюдательные работы бесполезными. Когда эксперимент неэтичен — нельзя заставлять людей курить ради проверки, вызывает ли курение рак, — наблюдение остается единственным вариантом. Если результаты нескольких когорт устойчиво совпадают, они становятся сильным доказательством.
Как читать материалы о здоровье
Из сказанного можно составить краткий список вопросов к медицинской новости или блогу. Когда я сам пишу, например, о связи питания с атопическим дерматитом, стараюсь указывать и уровень цитируемых данных.
1. Какой именно тип исследования скрывается за словами «ученые доказали»?
Опыты на животных, небольшая наблюдательная работа и крупное испытание имеют разный вес. Слова «результаты исследования» не говорят, когорта это или клиническое испытание.
2. Сколько было участников?
Работы с 20 и 2 000 участниками не могут иметь одинаковую надежность.
3. Есть ли группа сравнения?
Ищите не только «после приема стало лучше», а сравнение с теми, кто получал плацебо. Без него невозможно различить естественное улучшение и действие лекарства.6
4. Совпали ли выводы в нескольких работах?
Повторенный результат сильнее единственного. Если есть обобщение нескольких испытаний, его полезно изучить раньше отдельной работы.11
5. Указан ли источник?
В надежном материале должны быть ссылки на статьи, название руководства или размер исследования. Если есть только «по словам экспертов» или «известно, что» без конкретного источника, доказательство стоит проверить еще раз.
Частые вопросы
Если есть только когортное исследование, информации нельзя доверять?
Нет. Наблюдательные данные полезны, хотя смешивающие факторы могут влиять сильнее, чем в рандомизированном испытании, поэтому обычно уровень ниже. Несколько согласованных наблюдательных работ могут дать довольно сильное основание.
Препарат, прошедший фазу III, безопасен?
В фазе III эффективность и безопасность проверяют на сотнях или тысячах людей, но очень редкую реакцию, например у одного из 10 000, можно не заметить. Поэтому после выпуска проводят фазу IV. При назначении лекарства важно обсуждать наблюдение с врачом.
Если есть метаанализ, нужно всегда следовать его выводу?
Не обязательно. Качество объединенного анализа зависит от включенных исследований. Если все они слабые, итог остается неопределенным. Сначала ознакомьтесь с метаанализом, но посмотрите также на размер и качество его исходных работ.
Литература
- Burns PB, Rohrich RJ, Chung KC. The levels of evidence and their role in evidence-based medicine. Plast Reconstr Surg. 2011;128(1):305-310.
- Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, et al. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ. 1996;312(7023):71-72.
- Linares-Espinos E, Hernandez V, Dominguez-Escrig JL, et al. Methodology of a systematic review. Actas Urol Esp (Engl Ed). 2018;42(8):499-506.
- Cumpston M, Li T, Page MJ, et al. Updated guidance for trusted systematic reviews: a new edition of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Cochrane Database Syst Rev. 2019;10(10):ED000142.
- Murad MH, Asi N, Alsawas M, et al. New evidence pyramid. Evid Based Med. 2016;21(4):125-127.
- Zabor EC, Kaizer AM, Hobbs BP. Randomized Controlled Trials. Chest. 2020;158(1S):S79-S87.
- Umscheid CA, Margolis DJ, Grossman CE. Key concepts of clinical trials: a narrative review. Postgrad Med. 2011;123(5):194-204.
- Bhide A, Shah PS, Acharya G. A simplified guide to randomized controlled trials. Acta Obstet Gynecol Scand. 2018;97(4):380-387.
- von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol. 2008;61(4):344-349.
- Munnangi S, Boktor SW. Epidemiology Of Study Design. StatPearls. 2024.
- Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401-406.
